临床实战，找到组织
行走江湖十几年，应用垂体后叶素N多次，竟然才知道还有这回事，想想挺后怕，以后真的要多读书、看文献，用药慎重再慎重！
患者高某，男性，32岁，因间断咳嗽，咳痰两年加重一个月，于2015年3月5日，入住当地某三级甲等综合医院，入院诊断为“支气管扩张合并感染”。住院次日，患者出现大咯血，医方为患者行支气管动脉栓塞术，并给予静脉滴注垂体后叶素治疗，后患者出现神情淡漠、肌张力高、抽搐反复发作等。于2015年3月13日转入RICU，经诊断考虑为“垂体后叶素脑病”。于2015年3月27日行气管切开术，并继续在医方住院治疗。2015年7月20日，患者“因意识不清4月余”转入北京某医院住院治疗，入院诊断为“桥脑髓鞘中央溶解症，缺血缺氧性脑病，支气管炎”等。2017年7月1日，北京该医院为患者出具诊断证明书：患者意识障碍，四肢瘫，二便功能障碍，需长期（终生）护理，并需配置各种护理器具、营养药品若干。患方认为，医方超剂量使用垂体后叶素，由于输液滴速过快，导致原告因血管强烈收缩造成脑缺血缺氧性病变，至今昏迷不醒。而医方指出，患者住院期间在自行运动后出现咳嗽、大咳血，病情危急，随时有窒息危及生命可能，立即给予血凝酶、垂体后叶素治疗。约40分钟患者咳血逐渐减少，向患者和家属交代病情危重，建议栓塞治疗，患者和家属商量后暂不栓塞治疗，进行内科治疗。医方一直根据患者的病情相应治疗，用药约5天后患者咳血明显减少，查体病情相对稳定，给予停用垂体后叶素继续抗炎治疗，患者在停用后无新鲜血咳出。医方诊疗行为符合诊疗规范，与其目前状态之间没有因果关系，不应承担侵权赔偿责任。
案件审理过程中, 患方申请进行医疗过错鉴定，鉴定中心出具鉴定意见书认定：1.医方在对被鉴定人患者的医疗过程中，在使用垂体后叶素持续静滴止血治疗时存在以下医疗过错：（1）医方垂体后叶素用药剂量偏大：违反《临床诊疗指南结核病分册》规范的该药日总量为30U的要求，存在医疗过错； （2）医方垂体后叶素静脉滴速过快：违反全国高等学校教材《内科学》（第八版）规范的该药“按0.1u/kg/h速度静脉滴注”的要求，存在医疗过错； （3）医方违反该专业领域多数专家认可的“垂体后叶素不良反应的处理”发生稀释性低钠血症后，未及时停药，未及时明确诊断，影响救治的医疗过错； （4）医方违反该专业领域多数专家认可的“联合用药提高垂体后叶素应用的安全性”的技术方法，存在用药过程中未尽谨慎注意义务的医疗过错。2.医方上述医疗过错与患者持续性植物状态的损害后果之间存在一定的因果关系。4.被鉴定人属完全护理依赖；护理人数原则上为1人。5.被鉴定人的误工期限可考虑为自入院之日起至评残前一日止。6.被鉴定人的营养期可考虑为自入院之日起至评残前一日止。具体配置项目、更换周期建议遵三级甲等专科医院医嘱执行，费用以三级甲等专科医院实际发生的费用为准。10.被鉴定人的后续治疗具体治疗方案遵三级甲等专科医院的医嘱执行，治疗费用以实际发生的费用为准。对于患者的最终诊断，医方与鉴定机构存在巨大分歧：鉴定机构鉴定为垂体后叶素脑病致持续性植物状态，而医方认为患者并非为“垂体后叶素脑病”。并且医方指出，鉴定机构在鉴定报告中论述垂体后叶素药品说明书没有相关不良反应注意事项、救治措施等全面描述，也没有日总量和不良反应的用法用量告知，以提醒处分医生及用药者注意，垂体后叶素药品说明书中的上述问题，均会影响医师的判断，影响治疗的效果及不良反应的救治，故应当补充鉴定制药企业的过错和责任程度。最终，法院认定医方存在垂体后叶素用药剂量偏大，垂体后叶素静脉滴速过快，发生稀释性低钠血症后未及时停药，未及时明确诊断，影响救治等医疗过错，与患者持续性植物状态的损害后果之间存在一定的因果关系，过错程度为主要因素。因此，医方应当对患者承担80%的赔偿责任。根据患者的各项诉讼请求，医院赔偿金额合计超过300万元。付某 2d 前无明显诱因出现咯血，量约100mL/d , 于2013年7月26日人院。胸部CT示双肺散在大量片状高密度影及云絮样密度影，边界不清，密度不均。当天咯血60mL，人院时查血钠142mmol/L，血钾3.5mmol/L，血氯106mmol/L，医方予垂体后叶素 6U静脉推注一次，后予48U 持续微量泵入。其后每天给予2-3次垂体后叶素36-48U持续微量泵入。7月28日出现稀便6-8次，腹部不适伴恶心等。此后胃肠道症状加重，血钠降低(104-116mmol/L) ，医方连续予补钠。8月1日，患者感胸闷、气促、呼吸困难、头晕、乏力、恶心、呕吐，血钠104mmol/L，当日予垂体后叶素36U微量泵入后停用 。8月2日，患者感头晕不适、精神萎靡、胡言乱语，颈部抵抗感，下午加剧，并出现多语、躁动，查血钠137mmol/L 、血钾2.8mmol/L、血氯103mmol/L ，予地塞米松、甘露醇静脉滴注。8月3日，患者出现意识模糊伴谵妄，仍有颈部抵抗感、胡言乱语，查脑部MRI未见异常，两次复查电解质结果同8月2日，治疗仍予地塞米松、甘露醇静脉滴注。8月4日，患者意识障碍达深昏迷，脑膜剌激征阳性，查血钠123mmol/L 、血钾4.1mmol/L 。8月12日头部MRI示双侧额额顶扰叶脑回肿胀，豆状核、尾状核形态稍显增大，T2WI序列信号增高，FLAIR序列呈稍高信号，DWI序列呈稍高信号，以双侧基底节核团及颠枕叶交界区脑回明显，幕上脑沟变浅。增强扫描颅内未见异常强化征象，磁共振血管成像(MRA)未见异常。8月15日转上级医院，诊断为急性渗透性脱髓鞘综合征、继发性肺结核并肺出血、继发性癫痫、肺部感染等。查体：睁眼昏迷，去大脑皮层状态，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，颈软，口角不歪，双肺呼吸音尚可，可闻及少许痰鸣音，心律齐，四肢可自发活动。于2016年10月对该案进行法医学鉴定(书证审查) 。家属陈述被鉴定人于2013 年8月以来一直处于睁眼昏迷、去大脑皮层状态。阅2013年7月27日胸部CT片示右上中肺叶及左上肺叶斑片状、颗粒状高密度影，部分病灶已融合，左上肺病灶内显示细颗粒状钙化影。阅2013年8月12日头部MRI片示双侧额颞顶枕叶大脑皮质、基底节核团信号异常，T2WI、FLAIR序列呈高信号。
阅2016年9月8日头部MRI片示:脱髓鞠综合征后改变，脑萎缩，脑室系统明显扩大，脑沟裂池增宽。
鉴定意见：经治医院对付某的医疗行为存在过错，该过错与付某脱髓鞘病变及昏迷的不良后果之间存在直接因果关系。垂体后叶素的成分为血管加压素和缩宫素，对平滑肌有较强的收缩作用。有报道指出，垂体后叶素只有应用较大剂量才能发挥止血效应；但不良反应较多，常见的有腹痛、血压升高、心绞痛，严重者可发生心肌梗死及腔隙性脑梗死。大剂量垂体后叶素可引起脑部小动脉和毛细血管收缩，由于豆纹动脉为直角分出的细长盲端动脉，应用大剂量垂体后叶素可导致其供血区豆状核和尾状核头部神经核团缺血、缺氧以及神经细胞变性、坏死，临床上出现锥体外系受累的症状、体征。（见图1）垂体后叶素中的加压素又称抗利尿激素，其不仅具有缩血管作用，还作用于肾远曲小管与集合管上皮细胞，增加对水的重吸收，但不影响尿钠排出；同时，细胞外液增多致使醛同酮分泌减少，远曲小管对钠的重吸收减少，结果水被保留而尿钠排出增多，导致血浆渗透压下降和低血钠，脑水肿及低钠低渗性脑病的形成与血钠降低速度和严重程度密切相关。急性严重低血钠若未及时纠正，可造成不可逆的神经系统损害，甚至危及生命；而慢性低血钠未及时纠正也可导致严重神经系统后遗症。
渗透性脱髓鞘综合征表现为脑桥中央髓鞘溶解症或(和)脑桥外髓鞘溶解症。渗透性脱髓鞘综合征由于临床表现与影像学表现不同步，易误诊、漏诊。在急性低钠血症时细胞水肿，钠 、 钾、氯等无机离子从脑细胞内转移到细胞外间隙减轻水肿，当渗透压恢复时，这些无机离子便迅速再转移至细胞内。而在慢性低钠血症时，不仅有无机离子的缺失，同时丙氨酸、谷氨酸、牛磺酸、甘氨酸及肌醇等有机物也发生了改变，在快速纠正低钠血症时细胞内电解质很快恢复正常，但丢失的有机物却无法很快纠正(一般需 5-7d) ，导致细胞受损和髓鞘脱失。与此同时，血管内皮细胞发生渗透性损伤，导致血管性水肿进一步加重了神经髓鞘的损害。
脑桥对血管源性水肿特别敏感，而尾状核和壳核由于其特殊的解剖结构，不仅有大量神经细胞聚集，而且有大量的神经纤维穿插其间。同时该区域神经核团中血管分布非常丰富，极易在渗透压剧烈变化时引起血管源性水肿，而这些神经纤维正是脱髓鞘的解剖基础，因此，其成为髓鞘溶解症的好发部位。正如前述，垂体后叶素对于脑组织的损害主要包括：缩血管作用导致脑血管痉挛，引起脑组织缺血、缺氧；脑钠排出增多引起严重低钠血症，导致脑水肿。如果不及时纠正，就会导致脑组织不可逆转的损害。一旦患者在使用垂体后叶素后出现了为四肢僵硬、活动受限、肢体不自主抖动、紧张、焦虑、言行紊乱、口齿不清、饮水呛咳、意识不清、表情淡漠、反应迟钝、小便失禁等神经、精神症状，就提示可能出现了垂体后叶素脑病。所有患者应立即停用垂体后叶素，使用硝酸甘油改善血管痉挛，逐渐增加滴速依据血压调整。一般硝酸甘油使用24h，同时吸氧、镇静(安定或鲁米钠)、营养脑细胞治疗。低钠性脑病是由于血浆低渗所引起，如果出现了低钠血症，治疗时应尽快提高血浆渗透压，加速水份排泄。可给予高渗糖水及盐水静滴、速尿利尿或甘露醇脱水(腔隙性脑梗死除外)，监测电解质、血糖及渗透压，维持电解质平衡。使用垂体后叶素抢救肺大咯血患者时，要了解既往病史，掌握用药指征、剂量，严格遵守操作规程，密切观察病情。特别需要注意的是，高血压患者禁用，有冠心病史的患者忌用，如果非要应用，一定要在密切监测下使用。一旦出现不良反应，要减慢滴注速度。当出现头痛、心悸等不良反应明显时，应考虑立即停止用药。为了预防垂体后叶素的不良反应，预防垂体后叶素导致的脑血管或心血管痉挛，可联用硝酸甘油，以达到更有效的止血及预防副作用。这也就是本案中鉴定专家指出的医方未能尽到谨慎注意义务应用的方法——该专业领域多数专家认可的“联合用药提高垂体后叶素应用的安全性”的技术方法。垂体后叶素的用量，说明书写得很明确，也确实是相当简单。在医脉通用药参考上可以找到各个厂家的说明书，确实没有每日极量，没有中毒剂量，没有解毒方法，在注意事项和不良反应中也没有提到任何“脑病”相关内容。而《成人支气管扩张症诊疗专家共识》对于垂体后叶素治疗大咯血应用有着明确的规定：垂体后叶素为大咯血的首选药物，一般静脉注射后3~5min起效，维持20~30min。用垂体后叶素5~10U加5%葡萄糖注射液20~40ml，稀释后缓慢静脉注射，约15min注射完毕，继以10~20U加生理盐水或5%葡萄糖注射液500ml稀释后静脉滴注（0.1U/kg·h），出血停止后再继续使用2~3天以巩固疗效。支气管扩张伴有冠心病、高血压、肺心病、心力衰竭以及孕妇忌用。如此看来，鉴定机构鉴定意见书指出每日不超过30U的用量，也是得到最新指南所支持的。对于垂体后叶素注射速度，也确实是有明确的规定。有文献对使用垂体后叶素总结经验如下：2.补液总量不宜过多，注意补充胶体， 避免水过多及渗透压低；6.使用大剂量垂体后叶素时，同时用硝酸甘油静滴以减少副作用发生；7.一旦出现并发症，应市即停用垂体后叶素，以硝酸甘油静滴对抗垂体后叶索的缩血管副作用，监测生命体征及电解质，维持电解质平衡，积极抢救。
当血钠浓度<125 mmol/L 时为重度低钠血症，患者往往症状明显且严重。严重低钠血症的治疗原则首先是尽可能终止引起低钠血症的原因，补钠时在第 1个24h 血纳浓度升高不超过 10mmol/L ，随后每 24h 血钠浓度升高<8mmol/L ，直到血钠浓度达到 130 mmol/L 。快速纠正低纳对脑的损害比低钠血症本身更大，如果血钠纠正幅度过快 、 过大，可导致神经渗透性脱髓鞘。上述第二个案件中，经治医院在发现低钠血症后予补钠补押，由于对引起低钠血症的原因认识不清，仍在静脉滴注垂体后叶素，尽管进行着补钠治疗但血钠浓度仍进行性降低， 7月29日116 mmol/L到8月1日降为104mmol/L, 8月1 日停用垂体后叶素而补钠措施不变的情形下，至8月2日血钠浓度猛升至137 mmol/L ，即产生了在严重低钠血症持续数天的情况下血钠浓度在24h内由 104 mmol/L 快速升高到 137 mmol/L ，违反了关于严重低钠血症的治疗原则，存在过错。对于低钠血症，24h上升速度不超过12mmol/L。有低钠血症所致症状的急性低钠血症患者，即使该症状轻微也需要紧急治疗以预防脑水肿脑疝;有症状的术后急性低钠血症或颅内病变相关性低钠血症患者。紧急治疗的目标是在数小时内(<6h)使血清钠浓度快速升高4-6meq/L，但血清钠浓度的升高值在任意24小时期间都不应超过8meq/L，将血清钠浓度升高4-6meq/L通常可缓解症状和防止脑疝。其他非紧急治疗的目标为缓慢升高血清钠浓度及缓解症状，一般来说，将血清钠浓度升高4-6meq/L可缓解患者的症状，在任意24小时期间，血清钠浓度的升高幅度都不应超过8meq/L，远期目标为将血清钠浓度缓慢纠正至正常或接近正常的范围。垂体后叶素是由猪、牛脑垂体后叶中提取的水溶性成分，内含催产素（缩宫素）和精氨酸加压素，原来是国外已将垂体后叶素分离提纯。垂体后叶素治疗大咯血国外文献较少而且比较古老，多是上个世纪八九十年代前的，比如这一篇个案报道《静脉用垂体后叶素治疗大咯血》：作者用垂体后叶素 0.2U/min，相当于 12U/小时，一个小时后咯血停止了。1980 年代末有一篇《特利加压素治疗严重咯血：有效性与耐受性》，12 例成功止血，部分成功 5 例（出血量减少 1/3 以上），失败 3 例（其中 2 例是肿瘤，1 例不耐受）。处理大咯血的第一步是确保充足的气体交换，并判断很可能为哪侧肺出血，因此，原则为患侧卧位（保护非出血侧肺叶），确保气道安全，如果有明显的呼吸急促、气体交换不良、血流动力学不稳或快速持续性咯血，应予保护性气管插管(选择8号或更大尺寸以方便可能的气管内介入治疗)，单侧肺出血可考虑单肺通气（通常需要支气管镜检查定位后实施），如有技术能力，推荐仅对无其他可行方法的有足以致命的出血和/或因出血导致窒息的患者使用双腔气管内导管，这两个技术操作抓紧请麻醉科帮忙。低血压、心动过速者予以晶体液复苏，输红细胞改善携氧
药物止血：FFP，凝血酶原复合物，血小板，最后考虑VIIa
建议床旁纤支管镜而不是造影栓塞或手术作为初始治疗，纤支镜下止血方法包括：气囊填塞、冰盐水灌洗、局部用药（肾上腺素、凝血酶）、激光治疗和电烙术。
纤支镜下止血失败，如病情足够稳定能出ICU进行操作，则建议活动性出血期间进行动脉造影栓塞，而不是手术。如果病情不稳定则手术可能有益。
如果造影栓塞做了还是出血，再进行硬质支气管镜下止血可能有益，如果还是不行，尽早请胸外科评估能否行肺叶切除术，手术死亡率约为20%，手术并发症发生率为25%-50%，并发症包括脓胸、支气管胸膜瘘、术后肺出血、肺梗死、呼吸功能不全、伤口感染和血胸。
参考来源
刘严：大咯血患者治疗后昏迷，300余万赔偿后垂体后叶素你还敢用吗？| 医眼看法；医脉通2019-3-16发布；
李勇：治疗大咯血首选垂体后叶素？美国医生不这么看！呼吸时间2019-4-8发布；
刘瑞珏，周姝：垂体后叶素治疗后渗透性脱髓鞘综合征医疗损害鉴定1例.法医学杂志，2018，34(6):699-701
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来源：急诊医学资讯